造血干细胞(Hematopoietic stem cells, HSC)是一类成体干细胞成人奶妈服务,具有干细胞的特质:自我更新和分化潜能。
造血干细胞是一种骨髓着手的多颖慧细胞,它是血液系统中的“种子”细胞。造血干细胞(HSCs)在造血流程中变成血系中的整个细胞,包括多样熟识细胞如白细胞、红细胞、血小板等。在受到稳健刺激时还分化为其他非造血组织(如脂肪细胞、心肌细胞、内皮细胞和胰腺细胞)[1]。
造血干细胞具有退换体内均衡、免疫功能、抗微生物、抗炎症等生物学功能。它在血液病、遗传性血液病和自身免疫性疾病的调养方面有迫切作用。
1. 造血干细胞类型
2. 造血干细胞的着手
3. 造血干细胞的生物学特质
4. HSC和免疫系统
5. 东说念主体造血系统档次
6. 造血干细胞的细胞名义标志
7. HSC的临床应用
1. 造血干细胞类型依然界说了两种类型的造血干细胞:粗略终身保抓自我更新和多谱系分化潜能的永久再生细胞(LTRC);着手于LTRC的短期再生细胞(STRC),天然它们保抓了多能性,但它们认知出更有限的自我更新潜能。它们重建髓系和/或淋巴系终止的技能很短,苟简6周。
2. 造血干细胞的着手造血干细胞存在于成年东说念主的骨髓中,相当是在骨盆、股骨和胸骨中。它们也存在于脐带血和极少的外周血中。
2.1 骨髓造血干细胞(HSCs)是一种骨髓着手的多颖慧细胞。
从骨髓中获取造血干细胞通过外科手术,从两个髂骨后嵴分次汇注。骨髓中每10万个细胞中约有1个是永久造血干细胞(LT-HSC)。
2.2 外周血大部分造血干细胞着手于骨髓,极少的干细胞和祖细胞在血液中轮回。东说念主类造血干细胞的临床移植,不错从外周血中网罗供体细胞。造血干细胞的汇注是在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等造血滋长因子的作用下,将骨髓中的HSC动员到外周血后,通过分离的神志汇注。
2.3 脐带血(UCB)脐带血是造血干细胞和造血祖细胞的丰富着手,它所含不同类型的造血祖细胞的数目苟简是成东说念主血液中不雅察到的数目的10倍。脐带血四肢再生医学的荒谬细胞着手,也含有多种类型的干细胞。
2.4 胎儿造血系统与胚胎造血干细胞胎儿造血系统是造血干细胞的迫切着手,但在临床上尚未得到应用。
图1 造血干细胞的着手
3. 造血干细胞的生物学特质造血干细胞是信得过的干细胞,因为它们具有多能性、自我更新才气。其他特质还包括它的异质性。
自我更新:造血干细胞的自我更新意味着造血干细胞产生与它们疏浚的子代细胞。它的这种才气,使得造血干细胞不错从单个细胞产生一个完好的造血系统,并在个体的一世中保抓造血。
多能性:是指造血干细胞在需要时产生主要造血细胞类型的才气。造血干细胞(HSC)可分化为来自髓系(单核细胞和巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨核细胞/血小板、树突状细胞)和淋巴系(T、B和NK细胞)的多样血细胞。
造血干细胞具有极高的增殖潜能,使其粗略振奋宽泛成东说念主一世中对造血的高需求。
图2 造血干细胞的多能性
可塑性:可塑性是指造血干细胞分化为多种非造血组织如心肌细胞的才气[2]。
造血干细胞运载:从胚胎发祥开动,HSPC从一个生态位出动到另一个。造血干细胞(HSC)生态位是造血干细胞赖以生涯和自我更新的空间位置和生理微环境。造血干细胞的运载可分为归巢、保留和植入。
异质性:造血干细胞里面的异质性是指造血干细胞具有不同的生理特征,如细胞周期气象[3]和自我更新才气[4],对不同的外部信号有不同的响应,在移植后有不同的谱系输出[5][6][7][8]。
成人网有哪些造血干细胞里面的异质性是组成成东说念主造血系统基础的最坚实的细胞部分,为什么存在HSC亚型、它们是若何产生的?
Muller-Sieberg组是最早细目HSC异质性的不绝小组之一。HSC的异质性不错厚实地传播。HSC的异质性是若何产生的呢?当今合计造血干细胞(HSC)异质性产生的可能阶梯如下:
造血干细胞着手不同:HSC类型可能来自中胚层细胞、内皮细胞或来自于背主动脉前造血干细胞。 调控成分的互异:HSC的类型可能受不同的引导性发育组织(如AGM、胎盘、卵黄囊、头部)的退换,并可能跟着它们在轮回中的移动而更正;或受发育生态位(可能是血管、肝脏、神经或骨骼)的退换;或受不同的发育机制(如EHT)的退换。 此外成人奶妈服务,表不雅遗传修饰也可能解释不同HSC类型的存在。 4. HSC和免疫系统造血干细胞(HSC)生态位是造血干细胞赖以生涯和自我更新的空间位置和生理微环境。它保抓干细胞在自我更新和分化之间的动态均衡。
不绝标明,在活体内,造血干细胞的生态位为造血干细胞提供了免疫特权部位。退换性T细胞(Treg)与造血干细胞定位于骨髓的骨内膜区域,以保护造血干细胞免受免疫报复。
此外,造血干细胞自己也通过退换名义免疫分子的抒发而具有一定的免疫豁免潜能。
当HSCs被强炎症信号激活并动员干预轮回时,HSCs名义的CD47水平显耀上调。CD47与巨噬细胞上的信号退换卵白联接,阻难合并作用。CD47在动员的造血干细胞名义抒发的增多不错保护这些细胞不被合并。
5. 东说念主体造血系统档次造血系统中整个血细胞的发祥被合计来自于具有自我更新才气的造血干细胞。
造血干细胞和祖细胞(HSPCs)库可分为三种类型的细胞:永久造血干细胞(LT-HSC)、短期造血干细胞(ST-HSPC)和多能祖细胞(MPP)。
造血系统中,静止的、永久再填充的造血干细胞(LT-HSC)位于整个熟识血细胞的尖端,通过其自我更新和分歧称的细胞分裂潜能在一世中保管一个原始的多潜能池。在厚实气象下,造血干细胞孳生的子代具有对外周刺激的快速增殖才气,取代了活化的、奢靡的或老化的血细胞的亏损[9][10]。
ST-HSPC过火祖细胞具有保管宽泛造血6~8周的才气。丧失宽泛的LT-HSC和ST-HSPC功能是天然干细胞老化和几种造血疾病的标志,最显耀的是血液系统恶性肿瘤的发展和进展[11]。
多能祖细胞(MPPs)是由造血干细胞产生的失去自我更新潜能但仍能透澈分化为整个多系的多潜能祖细胞(MMPPs)。MPPs进一步产生低潜能祖细胞,即常见的淋巴和髓系祖细胞(CLPs和CMPs)。
整个这些低潜能祖细胞均可分化为有限的定型谱系:
CMPs可分化为巨核/红细胞祖细胞(MEPs)、粒/巨噬细胞祖细胞(GMPs)和树突状细胞(DC)祖细胞;
CLPs可分化为T细胞祖细胞、B细胞祖细胞、NK细胞祖细胞和DC祖细胞。[12][13]。
DC祖细胞(CD8+DC、CD8-DC和浆细胞样DC)不错来自CMPs和CLPs。
图3 东说念主体造血系统档次
6. 造血干细胞的细胞名义标志尽管对于造血干细胞的不绝许多,然而还莫得发现一个单独的分子标记是由造血干细胞抒发。由于造血干细胞枯竭熟识血细胞标志物的抒发,因此被称为Lin-。对造血干细胞进行轻薄或分离一般都是经受多个不同的细胞名义标志物的组合,运用流式细胞术将荒谬的造血干细胞从周围的血细胞等分离出来。
东说念主造血干细胞与小鼠造血干细胞的标记物在多半接受的造血干细胞类型上存在许多互异。
小鼠HSC:EMCN+、CD34lo/-、SCA-1+、Thy1.1+/lo、CD38+、C-kit+、lin-
东说念主HSC:EMCN+、CD34+、CD59+、Thy1/CD90+、CD38lo/-、C-kit/CD117+、lin-
分歧鼠标永久(LT-HSC)和短期(ST-HSC)造血干细胞和多能祖细胞(早期MPP和晚期MPP)标记如下:
LT-HSC:CD34-、CD38-、SCA-1+、Thy1.1+/lo、C-kit+、lin-、CD135-、Slamf1/CD150+
ST-HSC:CD34+、CD38+、SCA-1+、Thy1.1+/lo、C-kit+、lin-、CD135-、Slamf1/CD150+、Mac-1 (CD11b)lo
早期MPP:CD34+、SCA-1+、Thy1.1-、C-kit+、lin-、CD135+、Slamf1/CD150-、Mac-1 (CD11b)lo、CD4lo
晚期MPP:CD34+、SCA-1+、Thy1.1-、C-kit+、lin-、CD135high、Slamf1/CD150-、Mac-1 (CD11b)lo、CD4lo
6.1 主要标志物的先容6.1.1 CD34CD34是最迫切的标志之一,在造血干细胞过火祖细胞的分离和轻薄中,CD34分子是第一个被无为不绝的分子。CD34在东说念主脐带血、骨髓和外周血中的抒发约0.1 - 4.9%[14]。CD34在0.55%的东说念主骨髓细胞上抒发,在早期祖细胞上有抒发,而在熟识的骨髓细胞上不抒发。其他名义标记依然与CD34联接使用来分歧原始细胞群体。
6.1.2 CD38CD38又称环状ADP核糖水解酶,是一种存在于许多免疫细胞(白细胞)名义的糖卵白,包括CD4+、CD8+、B淋巴细胞和天然杀伤细胞。CD38标记用于分歧造血干细胞多能祖细胞(CD38-)和定向祖细胞(CD38+)。
6.1.3 CD90 (Thy1)CD90,也被称为Thy-1,是一个28-30 kDa 的GPI皆集膜糖卵白。CD90抒发于造血干细胞、神经元、胸腺细胞、外周T细胞、成纤维细胞和基质细胞。
CD90在CD34 + CD38-上的共抒发界说了造血干细胞,而CD34 + CD38- CD90-界说了多能祖细胞。
6.1.4 CD117 (C-Kit)CD117是一种145 kDa的卵白酪氨酸激酶,也被称为c-Kit。CD117在多能造血祖细胞(约1-4%的骨髓细胞)、魁梧细胞和急性髓系白血病细胞(AML)上抒发。
通过与它的配体联接可引导CD117的磷酸化,刺激原始造血干细胞、红细胞和单核细胞的增殖和存活。在配子变成、玄色素变成和造血流程中起着迫切作用。
6.1.5 CD135 (Flk-2)CD135,又称FLK-2、FLT3和Ly-72,是一种III型酪氨酸激酶受体。CD135既抒发在宽泛的CD34+造血干细胞中,也抒发于恶性造血细胞,包括AML、ALL和CML BC。
CD135与FLT3配体联接,不错退换造血干细胞的滋长,促进具有髓系和B淋巴系潜能的原始造血祖细胞的存活。
6.1.6 CD150 (SLAM)CD150又称SLAM,I型跨膜糖卵白信号转导淋巴细胞活化分子,是CD2卵白家眷SLAM亚群的典型成员。
SLAM抒发于胸腺细胞、T细胞亚群、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞和造血干细胞。
6.1.7 CD184 (CXCR4)CD184,又称Fusin或CXCR4。它无为抒发于血液和组织细胞,包括B细胞和T细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、巨核细胞/血小板、淋巴样细胞、髓样前体细胞、内皮细胞、上皮细胞、星形胶质细胞和神经元等组织细胞。
在骨髓龛中,造血干细胞抒发CXCR4。CXCR4是趋化因子CXCL12 (SDF-1)的受体,介导血细胞移动,参与B淋巴细胞和骨髓生成、腹黑发生、血管变成和小脑发育。
CXCR4和SDF-1之间的互相作用厚爱HSC在小生境中的归巢和保留。HSC生态位中CXCR4/CXCL12 (SDF-1)的互相作用被合计是HSC动员的机制[15]。
6.1.8 Ly-6A/E (Sca-1)Ly-6A/E,又称Sca-1,是Ly-6多基因家眷的成员,是一种抒发于造血干细胞上的糖基磷脂酰肌醇(GPI)皆集卵白。其在多能造血干细胞(HSC)上的抒发已被用作两种Ly 6单倍体小鼠HSC的标记物。在成年动物的骨髓、胎肝、动员后的外周血和脾脏中均可见Sca-1阳性的造血干细胞。Ly-6A/E被合计参与了T细胞和B细胞响应的退换。
7. HSC的临床应用7.1 造血细胞移植(HCT)造血细胞移植按照干细胞着手可分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血移植等。
图4 造血细胞移植
7.1.1 骨髓移植骨髓移植是造血干细胞移植的一种常见类型,造血干细胞在骨髓移植中对患者血细胞的再增殖起着至关迫切的作用。
按其供受者关连大体可分为自体造血干细胞移植和异体造血干细胞移植(包括同族间、非亲缘间移植)。除了实体瘤外,骨髓移植还被用于调养白血病和免疫系统阑珊等血液疾病[16]。
7.1.2 外围造血干细胞移植外周血中轮回的HSC在赐与GM-CSF、IL-3或SCF等造血细胞因子后,其浓度可培植100倍。使用细胞分离器,时时不错从外周血中取得所需数目的HSC。
7.1.3 脐带血移植(UCB)脐带血容易取得,且对捐赠者莫得风险,因此是一个有诱导力的可移植造血干细胞的着手。
重生儿免疫系统的不熟识,脐带血中存在的淋巴细胞已被阐述对HLA错配有更强的耐受性,因此在异基因移植环境中激发的急性和慢性移植物抗宿主病(GVHD)较少。
7.2 其他造血干细胞还在包括移植物抗肿瘤调养、耐受引导、基因调养[17]、再生医学等方面有无为的应用。
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